È una scoperta di un equipe australiana: Il farmaco Ivermectin approvato dalla FDA inibisce la replicazione della SARS-CoV-2 in vitro

• L’ivermectina è un inibitore del virus causativo COVID-19 (SARS-CoV-2) in vitro.

• Un singolo trattamento in grado di effettuare una riduzione di 5000 volte del virus a 48 ore nella coltura cellulare.

• Ivermectin è approvato dalla FDA per le infezioni parassitarie e quindi ha un potenziale di riproposizione.

• L’ivermectina è ampiamente disponibile, a causa della sua inclusione nell’elenco dei modelli OMS di medicinali essenziali.

Sebbene siano attualmente in corso numerosi studi clinici per testare possibili terapie, la risposta mondiale all’epidemia di COVID-19 è stata in gran parte limitata al monitoraggio / contenimento. Segnaliamo qui che l’Ivermectin, un antiparassitario approvato dalla FDA precedentemente dimostrato di avere attività antivirale ad ampio spettro in vitro , è un inibitore del virus causativo (SARS-CoV-2), con una singola aggiunta a Vero-hSLAM cellule 2 ore dopo l’infezione con SARS-CoV-2 in grado di effettuare una riduzione di ∼5000 volte dell’RNA virale a 48 ore. L’vermectina pertanto merita ulteriori indagini per possibili benefici per l’uomo.

L’ivermectina è un agente antiparassitario ad ampio spettro approvato dalla FDA 1 che negli ultimi anni, insieme ad altri gruppi, abbiamo dimostrato di avere attività antivirale contro un’ampia gamma di virus 2 , 3 , 4 , 5 in vitro . Identificato originariamente come un inibitore dell’interazione tra la proteina dell’integrasi deficienza umana virus-1 (HIV-1) integrasi (IN) e l’eterodimero α / β1 importina (IMP) responsabile dell’importazione nucleare IN 6 , da allora è stato confermato che l’Ivermectin inibisce l’IN nucleare importazione e replicazione dell’HIV-1 5 . Altre azioni dell’ivermectina sono state riportate 7 , ma l’ivermectina ha dimostrato di inibire l’importazione nucleare dell’ospite (ad es.8 , 9 ) e proteine ​​virali, tra cui l’antigene del tumore simian SV40 di grandi dimensioni (T-ag) e la proteina non strutturale del virus dengue (DENV) 5 5, 6 . È importante sottolineare che è stato dimostrato che limita l’infezione da virus RNA come DENV 1-4 4 , West Nile Virus 10 , virus dell’encefalite equina venezuelana (VEEV) 3 e influenza 2 , con questa attività ad ampio spettro che si ritiene sia dovuta alla dipendenza da molti diversi virus RNA su IMPα / β1 durante l’infezione 11 , 12 . Allo stesso modo è stato dimostrato che l’vermectina è efficace contro il virus pseudorabies del virus del DNA (PRV) sia in vitro che in vivo, con trattamento con ivermectina dimostrato di aumentare la sopravvivenza nei topi con infezione da PRV 13 . L’efficacia non è stata osservata per l’ivermectina contro il virus Zika (ZIKV) nei topi, ma gli autori hanno riconosciuto che i limiti dello studio hanno giustificato la rivalutazione dell’attività anti-ZIKV dell’ivermectina 14 . Infine, l’ivermectina è stata al centro di uno studio clinico di fase III in Thailandia nel 2014-2017, contro l’infezione da DENV, in cui una singola dose orale giornaliera è stata osservata sicura e ha comportato una riduzione significativa dei livelli sierici di proteina virale NS1, ma non sono stati osservati cambiamenti nella viremia o benefici clinici (vedere sotto) 15 .

L’agente causale dell’attuale pandemia di COVID-19, SARS-CoV-2, è un virus a RNA a senso positivo a singolo filamento che è strettamente correlato al coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV). Gli studi sulle proteine ​​SARS-CoV hanno rivelato un ruolo potenziale per IMPα / β1 durante l’infezione nella chiusura nucleocitoplasmatica dipendente dal segnale della proteina nucleocapside SARS-CoV 16 , 17 , 18 , che può influire sulla divisione cellulare ospite 19 , 20 . Inoltre, la proteina accessoria SARS-CoV ORF6 ha dimostrato di antagonizzare l’attività antivirale del fattore di trascrizione STAT1 sequestrando IMPα / β1 sulla membrana ruvida ER / Golgi 21. Nel loro insieme, questi rapporti hanno suggerito che l’attività inibitoria del trasporto nucleare di ivermectina potrebbe essere efficace contro SARS-CoV-2.

Per testare l’attività antivirale dell’ivermectina nei confronti della SARS-CoV-2, abbiamo infettato le cellule Vero / hSLAM con SARS-CoV-2 isolare l’Australia / VIC01 / 2020 con un MOI di 0,1 per 2 ore, seguito dall’aggiunta di 5 μM di ivermectina. I granuli supernatanti e cellulari sono stati raccolti ai giorni 0-3 e analizzati mediante RT-PCR per la replicazione dell’RNA SARS-CoV-2 ( Fig. 1A / B). A 24 ore, si è verificata una riduzione del 93% dell’RNA virale presente nel surnatante (indicativo di virioni rilasciati) dei campioni trattati con ivermectina rispetto al DMSO del veicolo. Analogamente, con il trattamento con ivermectina è stata osservata una riduzione del 99,8% dell’RNA virale associato alle cellule (indicativo di virioni non rilasciati e non impacchettati). Di 48 ore questo effetto è aumentato fino a una riduzione di ∼5000 volte dell’RNA virale trattato con ivermectina rispetto ai campioni di controllo, indicando che il trattamento con ivermectina ha comportato la perdita effettiva di tutto il materiale virale di 48 ore. Coerentemente con questa idea, nessuna riduzione ulteriore dell’RNA virale è stata osservata a 72 ore. Come abbiamo osservato in precedenza 3 , 4 , 5, nessuna tossicità dell’ivermectina è stata osservata in nessuno dei punti temporali testati, nei pozzetti del campione o in campioni testati da soli test paralleli.

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